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„Die Infektion von Endothelzellen spielt eine Schlüsselrolle“

Covid-19 als generalisierte Entzündung?

Offenbar weit mehr als eine Atemwegserkrankung: Inzwischen mehren sich wissenschaftliche Hinweise, dass sich Covid-19 bei manchen Patienten systemisch manifestiert. Als Erklärungsansatz dafür kommt möglicherweise eine generalisierte Entzündungsreaktion in Frage. Die aktuelle Studienlage dazu und was dies für die Covid-19-Therapie bedeuten könnte, erörterte der änd mit Prof. Eberhard Windler, Co-Direktor von Conradia Medical Prevention Hamburg und Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologie und Endokrinologie.

Herr Prof. Windler, welche systemischen Covid-19-Verläufe und Symptome sind inzwischen bekannt und auch hinreichend belegt?

Das SARS-CoV-2-Virus reist mittels Aerosolen von Mensch zu Mensch. Daher fungieren die oberen Atemwege als Eintrittspforte des Virus, das entsprechend Nase, Rachen und nachfolgend die Lungen als erste erreicht. Voraussetzung für die Vermehrung ist allerdings der Eintritt in die Zellen, um die Wirts-DNA zur Replikation zu nutzen. Der Entwicklungsdruck hat bei allen Coronaviren zur Ausprägung der charakteristischen Füßchen geführt, die spezifisch an ACE2 andocken können – einem Exopeptid vieler Zellen, das Coronaviren als Rezeptor dient. Unter anderem Testosteron und Adipositas regulieren ACE2 herauf, was den häufigeren Befall von Männern sowie übergewichtigen Risikogruppen und den geringen von präpubertären Kindern zumindest teilweise erklären mag.

ACE2 ist aber nicht nur in den oberen Atemwegen zu finden, sondern dient auch als eines der Moleküle der Blutdruckregulation in vielen Zellen. Daher folgt als nächster Schritt einer Infektion mit SARS-CoV-2-Viren die systemische Ausbreitung unter anderem in Hirn, Herz, Muskeln, Leber, Nieren und Gastrointestinaltrakt. Das Infektionsmuster variiert individuell. So ist der Verlust von Geruchs- und Geschmackssinn zwar häufig, aber nicht obligat. Kinder klagen beispielsweise vermehrt über Bauchschmerzen und entwickeln Diarrhoen und Erbrechen als Erstsymptome. Manchen Covid-19-Patienten schwellen die Füße und Hände an, während andere Nieren- oder Herzinsuffizienz oder Rhythmusstörungen entwickeln. Diese Vielfalt schillernder Verlaufsformen ist nicht geklärt. 

Woran sterben denn die Covid-19-Patienten mit schweren Verläufen?

Entsprechend der sehr unterschiedlichen Verlaufsformen sehen wir bei den Patienten auch vielfältige Todesursachen. Hinter dem plötzlichen Herztod können Herzversagen, Rhythmusstörungen oder Myokardinfarkte stecken. Als häufigste Todesursache gilt noch immer die respiratorische Insuffizienz aufgrund diffuser Zerstörung der Alveolen und Verstopfung der Kapillaren – oft mit Mikrothromben trotz Antikoagulation. Überlagert wird die Virus-spezifische Schädigung häufig von Bronchopneumonien, wie Autopsien zeigen. Es können aber auch viele Organe im Sinne eines Multiorganversagens am Tod beteiligt sein.

In Autopsien verstorbener Covid-19-Patienten fanden Forscher kürzlich Hinweise für eine diffuse Gefäßentzündung – was genau konnten sie nachweisen?

Schon bald stellten sich die klinischen Verläufe einer SARS-CoV-2-Infektion nicht als banale Erkältung heraus, sondern als gefährlicher als eine Grippe. Vaskuläre Probleme sind dabei ein neues und überraschendes Charakteristikum, das wesentlich zur Gefährdung dieser Erkrankung beiträgt. Ein Schlüsselmechanismus scheint die Infektion von Endothelzellen sein. Neueste elektronenmikroskopische Untersuchungen haben die direkte Aufnahme von SARS-CoV-2-Viren durch ACE2 in Endothelzellen gezeigt.

Das verwundert insofern nicht, als dass ACE2 entsprechend ihrer blutdruckregulierenden Funktion vor allem in der Zellmembran von Endothelzellen vorkommen. Die resultierende Endotheliitis betrifft viele Organen wie Herz, Nieren, Darm und Leber, interessanterweise ohne dass die Organzellen selbst infiziert sein müssen. Eine Patientin starb beispielsweise an einem Herzinfarkt bei Endotheliitis ohne Myokarditis. Der ubiquitäre Besatz der Endothelien mit ACE2 erklärt zwanglos das häufige Multiorganversagen.

Neben den lokalen Folgen der zellulären Immunantwort auf die Infektion von Endothelzellen scheint die funktionelle Störung des Endothels eine wesentliche pathogenetische Rolle zu spielen. Induzierte endotheliale Dysfunktion kann zu Ischämie führen oder auch eine Gerinnselbildung auslösen. Mikrothromben sind ein häufiger Befund in der Lunge verstorbener Covid-19-Patienten. Aber auch Lungenembolien in größeren Gefäßen werden oft als Todesursache angenommen, wobei nicht klar nachweisbar sein dürfte, ob es sich tatsächlich um Embolien oder ortsständig entwickelte Thrombosen handelt. Aber die verbreitete Endotheliitis scheint der prinzipielle Mechanismus der Gefäßverschlüsse zu sein, der die häufigen Myokardinfarkte, seltener einen Schlaganfall und die mehrfach berichteten Darmischämien erklärt. Erschreckend ist, dass solche Ereignisse auch unter Antikoagulation stattfanden; diese Behandlung also keinen zuverlässigen Schutz bietet!

Welche Bedeutung haben diese Ergebnisse möglicherweise für künftige Therapieansätze?

Angesichts statthabender thrombotischer Ereignisse trotz Antikoagulation ist sicherlich die klinische Forschung gefordert. Die gestörte endotheliale Dysfunktion als eine Komponente der Pathophysiologie mag zumindest teilweise die besondere Gefährdung von Männern, Rauchern, Übergewichtigen und Diabetikern erklären. Inwieweit allerdings hier ACE-Hemmer einen Nutzen bieten könnten, ist Gegenstand laufender Untersuchungen. Die Erfahrung keines Nutzens bezüglich der kardiovaskulären Mortalität durch Korrektur endothelialer Dysfunktion mittels Nitraten ist allerdings in diesem Zusammenhang nicht ermutigend. Beruhigend war zumindest die Nachricht aufgrund epidemiologischer Daten, dass ACE-Hemmer nicht durch reaktive Heraufregelung von ACE2 – gezeigt in Tierversuchen – die Infektionsbereitschaft erhöhen. Auch das Gegenteil ist allerdings nicht schlüssig belegt: dass nämlich ACE-Hemmer oder Sartane durch Bindung an ACE2- Rezeptoren den Viren den Zugang versperren und damit die Infektion abmildern.

Welche therapeutischen Ansatzmöglichkeiten könnten noch in Frage kommen?

Vermutlich ist da weit mehr notwendig als die Korrektur der endothelialen Dysfunktion, da sie nur einen Aspekt der komplexen Pathophysiologie einer SARS-CoV-2-Infektion darstellt. Ein anderer scheint das zu sein, was als Zytokin-Sturm bezeichnet wird: eine ungeregelte überproportionale Freisetzung von Zytokinen, die mehr zerstört als heilt. Der primäre Mechanismus ist offenbar ebenfalls die Aufnahme von SARS-CoV-2-Viren durch ACE2, was konsekutiv ACE2 herunterreguliert und zu einer unkontrollierten Freisetzung von Zytokinen wie unter anderem Interleukinen und TNF-alpha unter Beteiligung mindestens vier bekannter Systeme (RAAS, Mas- Rezeptor, Bradykinin und Complement) führt. Das Resultat ist eine überschießende Immunantwort sowohl auf molekularer wie zellulärer Ebene. Wesentliche Folge ist das Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS), das unter dem Bild der ‚weißen Lunge‘ durch diffusen Alveolarschaden zum oft tödlichen Lungenversagen führt.

Der Zytokin-Sturm leitet die zweite klinische Phase einer schweren und üblicherweise intensivpflichtigen Phase der SARS-CoV-2-Infektion ein, die naturgemäß nicht mehr direkt von der Gegenwart des Virus abhängt. Daher sollte in dieser Phase eine antivirale Therapie nicht mehr greifen. Das mag erklären, warum Antikörper-reiches Plasma von geheilten Corona-Patienten beim Einsatz in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium ohne wesentlichen Erfolg blieb, während uns jetzt die Nachricht erreicht, dass in einer Phase 2-Studie ein Antikörperpräparat bei leicht bis mittelschwer Erkrankten die Viruszahl minderte und die Hospitalisierungen signifikant reduzierte.

Für die schweren Fälle richtet sich die Hoffnung auf immunmodulatorische Ansätze, die den Zytokin-Sturm bändigen und dadurch das Krankheitsbild zum Vorteil der Erkrankten wenden. Die offensichtlichste Methode ist der Plasmaaustausch, um die überschießende Menge an Immunmodulatoren zu vermindern. Aber in der Entwicklung und Erprobung befinden sich auch spezifischere Maßnahmen wie rekombinantes ACE2, um dessen Mangel auszugleichen, oder Antikörper sowie pharmakologische Inhibitoren der Komponenten des Complement-Systems und anderer proinflammatorischer Marker – teils mit ersten vielversprechenden Erfolgen. Deshalb gibt es berechtigte Hoffnung auf einen zweiten Weg neben der Impfung, einer SARS-CoV-2-Infektion zu begegnen: nämlich durch rechtzeitige Therapie die ca. 15% schweren und ca. 5% tödlichen Verläufe zu vermeiden. Damit könnte die Infektion zu einer banalen Erkältung werden.

Was könnten die üblicherweise zur Cholesterinsenkung eingesetzten Statine zur Behandlung von Covid-19 beitragen – schließlich wirken sie ja auch auf das Gefäßendothel?

In der Tat war in Beobachtungsstudien eine Statinbehandlung mit einer niedrigeren Sterblichkeit bei einer SARS-CoV-2-Infektion verbunden, was aber keinen Kausalzusammenhang beweist, sondern nur die Möglichkeit eines in der Summe positiven Effekts auf Infektiosität und Immunantwort offen lässt. Wiederholt sind Effekte der Statine jenseits der Cholesterinsenkung als positive Nebeneffekte proklamiert worden einschließlich immunsuppressiver Wirkungen, ohne dass aber bisher klinisch relevante Ergebnisse überzeugend dargelegt wurden, sodass keine weitere Indikation Eingang in die Zulassung und klinische Routine gefunden hat. Bezüglich der unterschiedlichen Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich beispielsweise eine Hemmung von Toll-like-Rezeptoren, die die Unterscheidung von Fremd und Eigen unterstützen. Ihre Signale reduzierten im Mausmodell die Entwicklung von ARDS. Statine können die Signale dieser Rezeptoren vermindern, was daher nicht notwendigerweise günstig sein muss. Andererseits erhöhen Statine ACE2 und hemmen den Transskriptionsfaktor NF-kB, was den Eintritt von SARS-CoV-2-Viren zwar erhöhen, aber den Zytokin-Sturm ausbremsen könnte. In Tierversuchen und unter experimentellen Bedingungen ließen sich günstige Effekte auf Lungenentzündungen auch am Menschen beobachten. Mit 40 mg Atorvastatin konnten die Symptome einer Influenza vermindert werden.

Sind Statine daher eine (künftige) Therapieoption bei Covid-19-Patineten?

Der Effekt von Statinen ist im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion und den Bedingungen eines Zytokin-Sturms allein aus theoretischen Überlegungen schwer abzuleiten, was die widersprechenden Ergebnisse klinischer Beobachtungen begründet. Bei Hemmung eines Signalweges kommt es oft gerade im Immunsystem zu einer kompensatorischen Zunahme anderer Mediatoren. So gibt es Belege, dass Statine Interleukin 18 erhöhen. Eine randomisierte Studie mit anfänglich 40 mg Rosuvastatin, gefolgt von 20 mg, gegen Placebo zeigte einen Zusammenhang höherer Interleukin 18 Spiegel und stärkerer Entwicklung von ARDS und höherer Sterblichkeit bei viraler Pneumonie.

Die Studienlage zur antiinflammatorischen Behandlung mit Statinen bei Covid-19 steckt ja noch am Anfang. Wie bewerten Sie die bisherigen Ergebnisse?

Die bisherigen klinischen Erfahrungen geben kein einheitliches Bild und keine Grundlage für den routinemäßigen Einsatz von Statinen bei Infektionserkrankungen der Lunge. Die Ergebnisse laufender randomisierter Studien müssen abgewartet werden. Im intensivmedizinischen Bereich sind auch immer die möglichen Interaktionen mit der großen Zahl verwendeter Arzneimittel zu beachten – bezüglich SARS-CoV-2 zum Beispiel mit Virustatika, was eher das passagere Absetzen eines primär für die Langzeittherapie ausgelegten Wirkprinzips wie das der Statine nahelegt. Ich halte Statine für ein hervorragendes Mittel, Arteriosklerose zu vermeiden oder bei späterem Einsatz auch zu stabilisieren und in gewissem Maße abzubauen. Damit kann vermutlich das hohe Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion der bekannten Risikogruppen mit Übergewicht, Hypertonus oder Diabetes präventiv gemildert werden. Einen Platz in der Behandlung der statthabenden SARS-CoV 2 Infektion sehe ich aber zur Zeit allenfalls unter den gut überwachten Bedingungen klinischer Studien.


22.09.2020 14:40, Autor: Jutta Heinze, © änd Ärztenachrichtendienst Verlags-AG

Quelle: https://www.aend.de/article/208138

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